血友病Aの分子病態学における進歩

Abstract

抄録：血友病Aは第Ⅷ因子の量的質的異常に基づく出血性疾患である。第Ⅷ因子は血漿中ではフォンヴィレブランド因子と複合体を形成して存在している。第Ⅷ因子はトロンビンや活性型第Ⅹ因子により活性化されて第Ⅹ因子活性化酵素複合体において必須の補因子として機能して いる。フォンヴィレブランド因子は第Ⅷ因子を不活性化する活性化プロテインCを抑制して第Ⅷ因子の凝固活性を保護している。血友病Aの臨床的重症度は第Ⅷ因子の活性によく相関する。血友病Aの第Ⅷ因子遺伝子異常は逆位，点変異，欠失，挿入など計629種類の変異が明らかにされている。さらに血友病A変異病型の異常第Ⅷ因子の解析も進んでいる。トロンビン開裂異常をきたしたF Ⅶ OkayamaやF Ⅶ Hiroshimaが代表的である。血友病Aの一部に第Ⅷ国子製剤の補充療法の結果，抗第Ⅷ因子同種抗体（インヒビター）が発生する。インヒビターは第Ⅷ 因子の活性を低下あるいは消失する。インヒビターの主要結合部位は重鎖A2および軽鎖C2ドメインである。最近，ペプチドレベルの詳細なエピトープ解析が行われている。さらに，インヒビターの第Ⅷ国子抑制機序として，第Ⅷ国子とフォンヴィレブランド因子，活性型第Ⅹ因子，トロンビン，リン脂質などの結合抑制が明らかにされている。